Durante muitos anos, o desenvolvimento de métodos analíticos baseou-se em uma estratégia essencialmente empírica. Ajustavam-se, de forma sequencial, parâmetros como composição da fase móvel, pH, temperatura da coluna e vazão até que o método apresentasse desempenho satisfatório. Somente após essa etapa eram iniciados os estudos de validação.
Esse fluxo começa a ser substituído por uma abordagem estruturada e baseada em ciência. Com a publicação do ICH Q14 – Analytical Procedure Development e da revisão ICH Q2(R2) – Validation of Analytical Procedures, o desenvolvimento analítico passou a ser tratado como parte de um processo contínuo, orientado por gerenciamento de risco, conhecimento científico e monitoramento do desempenho ao longo de todo o ciclo de vida do método.
O método passa a ser projetado para atender ao objetivo analítico
O ponto de partida do AQbD é a definição do Analytical Target Profile (ATP). Diferentemente da abordagem tradicional, em que o desempenho do método é avaliado apenas ao final do desenvolvimento, o ATP estabelece previamente quais características analíticas são necessárias para que o procedimento seja considerado adequado ao uso pretendido.
Esses requisitos incluem atributos como seletividade, precisão, exatidão, faixa de trabalho e capacidade de suportar decisões relacionadas à qualidade do produto. O desenvolvimento deixa de buscar apenas uma condição cromatográfica funcional e passa a ser conduzido para atender objetivos analíticos previamente definidos.
DoE substitui a otimização por tentativa e erro
Uma das mudanças mais visíveis na aplicação prática do AQbD é o uso sistemático do Design of Experiments (DoE).
Em vez de alterar um fator por vez, o planejamento experimental permite avaliar simultaneamente o efeito de múltiplas variáveis críticas do método, como pH da fase móvel, composição do eluente, temperatura da coluna, vazão e tempo de gradiente.
Além de reduzir o número de experimentos necessários, essa abordagem revela interações entre fatores que dificilmente seriam identificadas por métodos convencionais, aumentando o conhecimento sobre o comportamento analítico.
Identificar variáveis críticas antes da validação
Outra etapa essencial consiste na identificação dos Critical Method Parameters (CMPs) e dos Critical Analytical Attributes (CAAs).
Os CMPs representam as variáveis operacionais capazes de influenciar o desempenho do método, enquanto os CAAs correspondem às respostas analíticas monitoradas, como resolução cromatográfica, fator de cauda, número de pratos teóricos, repetibilidade ou tempo de retenção.
Ferramentas de avaliação de risco, como diagramas de causa e efeito e Failure Mode and Effects Analysis (FMEA), são frequentemente utilizadas para priorizar os fatores que merecem investigação experimental mais aprofundada.
MODR amplia a robustez do método
Um dos conceitos mais relevantes introduzidos pelo ICH Q14 é o Method Operable Design Region (MODR).
Em vez de definir um único ponto operacional considerado ideal, o MODR estabelece uma região multidimensional dentro da qual o método continua atendendo ao ATP mesmo diante de pequenas variações experimentais.
Na prática, isso reduz a sensibilidade a oscilações inevitáveis da rotina laboratorial e fortalece a robustez do procedimento, diminuindo a necessidade de ajustes frequentes ou revalidações motivadas por pequenas alterações operacionais.
A implementação ainda avança de forma gradual
Apesar do reconhecimento regulatório, a adoção do AQbD permanece heterogênea.
O levantamento conduzido com empresas farmacêuticas brasileiras mostrou que a maioria das organizações já conhece os princípios do AQbD, mas sua aplicação ainda se concentra em etapas iniciais, principalmente no uso de DoE e análise de risco. Definição formal do ATP, estabelecimento do MODR e monitoramento contínuo do desempenho ainda aparecem com menor frequência. Os principais obstáculos relatados incluem disponibilidade de recursos, capacitação técnica, resistência cultural e dificuldades de implementação prática.
Uma mudança que vai além da validação
A principal contribuição do AQbD não está na substituição das ferramentas tradicionais de validação, mas na ampliação do conhecimento sobre o método antes mesmo de sua aplicação na rotina.
Ao integrar planejamento experimental, avaliação de risco, definição de objetivos analíticos e monitoramento contínuo, a abordagem fortalece a robustez dos procedimentos e oferece maior flexibilidade para o gerenciamento de mudanças ao longo do ciclo de vida analítico. Com a consolidação do ICH Q14 e do ICH Q2(R2), o AQbD deixa de ser uma iniciativa restrita a projetos de inovação e passa a ocupar posição central na evolução do desenvolvimento de métodos analíticos regulados.
Referências
- International Council for Harmonisation. ICH Q14: Analytical Procedure Development. Versão final, 2023.
- International Council for Harmonisation. ICH Q2(R2): Validation of Analytical Procedures. Versão final, 2023.
- United States Pharmacopeia General Chapter <1220> Analytical Procedure Life Cycle.
- Claro BC, Condado EF, Prado LD. A Survey on the Implementation of Analytical Quality by Design in Method Development in the Pharmaceutical Industries of Southeast Brazil: Challenges and Opportunities.Therapeutic Innovation & Regulatory Science. 2026.
- van Tricht E, Sänger-van de Griend CE. A Practical Approach to Implementing ICH Q14: Tools for Analytical Quality by Design in Capillary Electrophoresis Method Development. Electrophoresis. 2025.
- Grumbach L, et al. A Modern Framework for Analytical Procedure Development and Lifecycle Management Based on ICH Q14 Principles. Analytical Chemistry. 2025.
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