Teste de esterilidade para produtos de terapia celular e produtos de curto prazo de validade

A Farmacopéia dos Estados Unidos da America publicou o capítulo <1071> que trata dos testes rápidos microbiológicos para a liberação dos produtos de vida útil curtos ,que se baseiam na análise de risco .

A Anvisa publicou a  A RESOLUÇÃO – RDC Nº 214, DE 7 DE FEVEREIRO DE 2018  que Dispõe sobre as Boas Práticas em Células Humanas para uso terapêutico e pesquisa clínica, e dá outras providências.

Objetivo

Art. 2° Ficam padronizadas as Boas Práticas em Células Humanas para Uso Terapêutico e em pesquisa clínica, por meio do estabelecimento de requisitos técnico-sanitários mínimos relacionados ao ciclo produtivo de células e Produtos de Terapias Avançadas, com vistas à segurança e à qualidade destes produtos.  Células ou Produtos de Terapias Avançadas que não atendam ao disposto nesta Resolução são desqualificados para Uso Terapêutico e em pesquisa clínica.

O controle de qualidade deve, no mínimo:

I definir os parâmetros de análise e métodos analíticos para materiais, reagentes, produtos para diagnóstico in vitro, células e Produtos de Terapias Avançadas, e controles em processo;

II definir os procedimentos de amostragem;

III definir os procedimentos para monitoramento ambiental;

IX assegurar que os resultados ou medições fora dos limites aceitáveis sejam investigados;

X implementar e registrar as ações corretivas e preventivas, quando resultados ou medições se apresentarem fora dos limites aceitáveis e determinar o impacto deste desvio na qualidade e segurança do produto ;qualidade sejam registradas, investigadas e, quando necessário, que as ações corretivas e preventivas sejam implementadas.

Art. 44 O Centro de Processamento Celular deve realizar controle microbiológico de seus Ambientes e dos equipamentos que necessitem desse controle, incluindo da incubadora de CO2 destinada ao cultivo de células e Produtos de Terapias Avançadas para fins de Uso Terapêutico ou pesquisa clínica, a intervalos de tempo definidos pelo Centro de Processamento Celular, de acordo com seu fluxo de trabalho.

• 1° O controle microbiológico dos Ambientes Limpos é obrigatório e deve ser realizado, pelo menos, durante

a condição “em operação”.

• 2º Os Ambientes não devem ser contaminados pelos métodos de amostragem utilizados.

1. c) testes microbiológicos, neste caso deve-se seguir o disposto no art. 49 desta Resolução; e

Art. 49 Os testes microbiológicos para detecção de contaminação bacteriana (aeróbica e anaeróbica) e fúngica,e quando couber, contaminação por micoplasma, devem ser feitos, no mínimo, em amostras do produto pós processamento e antes da criopreservação, antes ou após a adição de crioprotetores.

Art. 50 Em caso de necessidade do Uso Terapêutico das células anteriormente à obtenção dos resultados das análises microbiológicas do produto, o fornecimento do material biológico poderá ocorrer mediante o registro da justificativa formal realizada pelo profissional responsável pela sua disponibilização.

• 1° Logo que disponíveis, os resultados de que trata o caput deste artigo devem ser registrados e comunicados ao profissional responsável pelo paciente Receptor.

No caso dos testes de esterilidade dos produtos para a terapia celular, é impraticável a demora da resposta do teste tradicional de 14 dias devido  curto prazo de validade deste tipo de produto.

Estes produtos são preparados para utilização imediata , os quais são administrados ao paciente antes do término do período de incubação.

Os produtos injetáveis para administração imediata, incluem , produtos para terapia celular e genética, produtos manipulados injetáveis, nutrição parenteral, radiofármacos injetáveis de meia vida curta dentre outros, sendo inviável aguardar os 14 dias do teste de esterilidade tradicional ,em vista da urgência e da meia vida curta dos produtos.

Há décadas  a indústria de equipamentos vem trabalhando no desenvolvimento de equipamentos que permitam a detecção rápida da contaminação microbiana dos produtos injetáveis, inúmeros equipamento foram desenvolvidos e já foram retirados o mercado, após a impraticabilidade da validação da metodologia analítica da esterilidade , assim sendo a escolha do equipamento e a validação do método analítico deve observar:

• Capacidade do equipamento detectar a presença de contaminação microbiana em tempo real ou em menos de 24 horas, preferencialmente antes da administração do medicamento.
• Capacidade de detectar menos de 100 Unidades Formadoras de Colônias , neste ponto o protocolo de validação é importantíssimo, estabelecer como as amostras serão contaminadas. Devem simular uma contaminação real do produto.
• Capacidade de detectar uma ampla gama de espécies microbianas, inclusive as de crescimento lento.
• Tamanho da amostra, devem observar os critérios compendiais ou caso não seja possível representar o lote produzido ( início, meio e final da produção).
• Disponibilidade de padrões de referência.
• Baixos níveis de falso negativos e positivos.
• Robustez e confiabilidade no equipamento e reagentes.
• Simplicidade na preparação da amostra .

Nos casos onde a espera pelo resultado final do teste de esterilidade é impraticável , a Análise de Risco deve levar em conta, os critérios das Boas Práticas de Fabricação e Controle, tais como o monitoramento ambiental, o treinamento dos colaboradores, os critérios de seleção dos fornecedores de insumos, o conhecimento da biocarga dos mesmos, a análise da tendência dos monitoramento ambiental e finalmente os testes de esterilidade que podem utilizar os testes tradicionais , e os testes rápidos .

Abaixo a tabela dos riscos que cada produto injetável representa para o paciente;

Existem situações que o tamanho da amostra tem que ser reduzido devido a exigência da técnica ou a necessidade de se preservar o produto que pode ser individualizado como no caso da terapia celular ou genética  e em caso de quimioterápicos e nutrição parenteral.

Neste caso os planos de amostragem não são adequados , visto que a amostragem de grandes volumes podem afetar a necessidade para o paciente.

Nestes casos a validação da metodologia rápida é muito difícil visto que a terapia é individualizada.

Baseado na análise de risco podemos liberar o produto e realizar as análises pelo método tradicional e pelo método rápido.

Referências Bibliográficas :

1. A RESOLUÇÃO – RDC Nº 214, DE 7 DE FEVEREIRO DE 2018 que Dispõe sobre as Boas Práticas em Células Humanas para uso terapêutico e pesquisa clínica, e dá outras providências.
2. United States Pharmacopoeia USP 43, capítulo <1071> Rapid Microbial Tests for Release of Sterile Short-Life Products: a A Risk-Based Approach.

*Claudio Kiyoshi Hirai é farmacêutico bioquímico, diretor científico da BCQ consultoria e qualidade, membro da American Society of Microbiology e membro do CTT de microbiologia da Farmacopeia Brasileira.
Telefone: 11 5539 6719
E-mail: técnica@bcq.com.br

[[Artigo disponível na íntegra na Revista Analytica Ed 107]]