sars-cov-2

Em  março de 2020, o Presidente Donald Trump apresentou a cloroquina, um medicamento na  Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da OMS , e a hidroxicloroquina, seu derivado, como possíveis opções de tratamento para o novo coronavírus, SARS-CoV-2. Os  resultados positivos de  estudos preliminares  indicam que a hidroxicloroquina, um medicamento antimalárico, tem o potencial de melhorar os resultados da doença e possivelmente retardar a progressão do COVID-19. No entanto, as autoridades afirmaram que são necessários dados adicionais antes que o medicamento possa ser aprovado como um tratamento eficaz para a doença.

Desde a época deste anúncio, os holofotes foram lançados sobre a hidroxicloroquina.

O que há de tão especial neste medicamento? Como isso afeta o SARS-CoV-2? E que outros medicamentos são candidatos ao tratamento desse novo vírus?

Para responder a essas perguntas, precisamos começar com um entendimento básico de como os vírus funcionam. Os vírus são agentes microscópicos que consistem em material genético (DNA ou RNA), um revestimento protéico chamado capsídeo e, às vezes, um envelope lipídico. Eles só podem se replicar dentro de células hospedeiras vivas, o que significa que eles devem seqüestrar máquinas de células hospedeiras para replicar e se espalhar.

O que é necessário para um vírus seqüestrar células e causar infecção

1. Encontre e conecte-se a uma célula hospedeira.

2 .Penetração . Injete material genético nessa célula.

3. Síntese de componentes virais. Copie o DNA ou RNA viral e crie proteínas virais usando materiais de células hospedeiras.
4. Montagem. Construa partículas virais adicionais a partir de partes virais recém-sintetizadas.
5. Lançamento. Fuja da célula hospedeira e procure novas células para infectar.

O que sabemos sobre o COVID-19

SARS-CoV-2 é um novo vírus. Não tínhamos conhecimento, experiência ou imunidade a esse patógeno quando ele apareceu pela primeira vez no final de 2019. O fato de o SARS-CoV-2 se espalhar tão rapidamente aumentou os já formidáveis ​​desafios associados ao combate a um novo vírus. Surpreendentemente, pesquisadores e profissionais de saúde fizeram grandes progressos para entender melhor o COVID-19 nos últimos meses. Por causa de seus esforços, aprendemos muito em pouco tempo.

SARS-CoV-2 faz parte da  família Coronaviridae  . Como o MERS-CoV e o SARS-CoV, é um Betacoronavírus. Provavelmente se originou em morcegos e pode causar doenças respiratórias graves em humanos.

O genoma do SARS-CoV-2 tem  aproximadamente 30kb de tamanho . É um vírus de RNA de fita simples, de sentido positivo, envolto.

O  receptor humano para SARS-CoV-2  é a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). Esta enzima está envolvida na regulação da pressão arterial e é expressa por células do coração, pulmões, rins e intestinos.

SARS-CoV-2 liga-se a ACE2 através de proteínas de superfície em forma de cogumelo chamadas  proteínas de pico . Essas proteínas spike são o que dão ao vírus a aparência de uma coroa e são de onde vem o nome ‘coronavírus’.

Muitos sintomas associados ao COVID-19 são causados ​​pelo sistema imunológico do paciente, não pelo próprio vírus.

Cloroquina e hidroxicloroquina

Uma estratégia possível para o tratamento de SARS-CoV-2 é controlar o sistema imunológico do hospedeiro. Evidências mostram que altos níveis de inflamação acompanham os casos mais graves de COVID-19. Respostas imunes hiperativas (não controladas) podem levar à  Síndrome da Tempestade de Citocinas ,  Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo  e eventual falência de órgãos. Diminuir a inflamação ajuda a manter os pulmões e outros órgãos funcionando corretamente durante a infecção viral.

O mecanismo: supressão imunológica

A cloroquina e a hidroxicloroquina  reduzem a autofagia (destruição auto-regulada das células hospedeiras), interferem na sinalização do receptor tipo Toll (TLR) e diminuem a produção de citocinas. Como resultado, a inflamação é controlada e as respostas imunes são menos graves.

As evidências sugerem  que a cloroquina e a hidroxicloroquina também podem interferir na glicosilação dos receptores celulares SARS-CoV-2 e impedir a fusão vírus / célula, aumentando o pH endossômico.

Atualmente, esses dois medicamentos são aprovados pela FDA para o tratamento da  malária, artrite reumatóide e lúpus  e demonstraram atividade in vitro contra SARS-CoV e SARS-CoV-2.

Os dados

Um estudo preliminar  envolvendo 36 pacientes com COVID-19 na França mostrou resultados encorajadores. 6 pacientes no estudo eram assintomáticos, 22 apresentaram sintomas de infecções do trato respiratório superior e 8 apresentaram sintomas de infecções do trato respiratório inferior. 20 foram tratados com hidroxicloroquina (600 mg por dia, em ambiente hospitalar). Dentro de 6 dias, o vírus não era mais detectável em 70% das amostras colhidas em pacientes que receberam tratamento. Por outro lado, apenas 12,5% dos pacientes que não receberam o tratamento com hidroxicloroquina haviam eliminado o vírus.

Outro estudo  envolvendo 100 pacientes na China relatou que a cloroquina foi eficaz na diminuição da pneumonia e na duração da doença.

Ensaios controlados maiores para determinar a eficácia desses medicamentos à medida que falamos sobre o tratamento com COVID-19.

Remdesivir

Outra estratégia possível para o tratamento de SARS-CoV-2 é impedir a replicação do vírus. Se o genoma viral não for copiado, o vírus não poderá se reproduzir e a infecção será eliminada. Note-se que essa não é uma abordagem única para todos. Nem todos os medicamentos antivirais funcionam com todos os vírus. Os micróbios têm propriedades únicas e muitas vezes distintas que devem ser levadas em consideração ao desenvolver planos de tratamento.

O Mecanismo: Inibição de Máquinas de Replicação

O remdesivir é um medicamento antiviral de amplo espectro que inibe a RNA polimerase dependente de RNA, a enzima codificada por vírus responsável pela cópia do código genético da SARS-CoV-2. O bloqueio de uma enzima necessária para a replicação do RNA impede o vírus de fazer cópias de si mesmo e permite ao corpo montar uma resposta eficaz para eliminá-lo.

O remdesivir demonstrou  atividade profilática e terapêutica  contra MERS-CoV em primatas não humanos, bem como atividade in vitro contra SARS-CoV-2.

Os dados

O Centro Médico Davis da Universidade da Califórnia, em Sacramento, CA,  relatou  um tratamento bem-sucedido de uma paciente do sexo feminino com COVID-19 usando remdesivir. Esse paciente teve uma das primeiras infecções por COVID-19 disseminadas pela comunidade nos Estados Unidos. Os médicos confirmaram que a condição da paciente era crítica antes do tratamento, mas ela começou a mostrar sinais de melhora no dia seguinte à administração do remdesivir. Amostras do sangue do paciente foram congeladas e mantidas para teste quando os suprimentos se tornaram suficientemente disponíveis.

Enquanto isso, vários  ensaios clínicos  para avaliar a eficácia do remdesivir como tratamento para o COVID-19 estão em andamento nos EUA e na China. Os resultados desses estudos são esperados em abril de 2020.

Anticorpos monoclonais

Outra estratégia para o tratamento do SARS-CoV-2 é atacar o vírus diretamente. O bloqueio da capacidade de um vírus de reconhecer, anexar ou penetrar nas células hospedeiras impedirá a infecção por completo. Em muitos casos, nossos corpos fazem isso naturalmente através da produção de anticorpos. Anticorpos são proteínas que reconhecem e se ligam a partículas estranhas, chamadas antígenos, nos patógenos. Quando um anticorpo se liga a um antígeno, ele pode neutralizar o micróbio diretamente, impedindo a infecção por células hospedeiras ou sinalizá-lo para destruição pelo sistema imunológico. Os anticorpos são produzidos naturalmente através da exposição e recuperação de infecções.

O mecanismo: aprimorar o reconhecimento imunológico

SARS-CoV-2 é um novo vírus. Isso significa que as pessoas que não foram infectadas com ele não têm anticorpos para esse vírus em seus bancos de memória imune. Mas as pessoas que se recuperaram das infecções por COVID-19 o fazem, e se cópias funcionais (chamadas  anticorpos monoclonais ) podem ser projetadas e reproduzidas em laboratório, elas podem servir como anticorpos substitutos para melhorar ou imitar o ataque do sistema imunológico à SARS-CoV- 2)

Uma empresa chamada Regeneron está se preparando para a fabricação em larga escala de anticorpos monoclonais direcionados à proteína spike SARS-CoV-2. Se tiverem sucesso, o bloqueio das proteínas spike impedirá a ligação viral às células hospedeiras e poderá prejudicar completamente o vírus.

Essa estratégia tem sido especialmente eficaz no tratamento de certos tipos de câncer e ensaios clínicos  de anticorpos monoclonais projetados para tratar uma série de infecções bacterianas e virais, incluindo  Escherichia coli, Clostridium difficile,  HIV, vírus sincicial respiratório (RSV) e vírus da raiva estão atualmente em andamento.

Os dados clínicos estão pendentes, mas a Regeneron  afirma  ter isolado centenas de anticorpos neutralizantes de vírus de camundongos e recuperado pacientes com COVID-19. A empresa começará a fabricar em meados de abril, com a esperança de iniciar testes em humanos no início deste verão.

Aprendemos muito sobre o novo coronavírus, SARS-CoV-2, em pouco tempo, mas ainda há muito a aprender. Esses resultados preliminares devem servir de combustível para pesquisas adicionais e busca contínua de tratamentos eficazes com COVID-19.

Uma minirrevisão  e um pequeno artigo , publicado na  Antimicrobial Agents and Chemotherapy,  uma revista da Sociedade Americana de Microbiologia, sugerem que os medicamentos terapêuticos direcionados diretamente à SARS-CoV-2 serão mais eficazes.

AUTOR: ASHLEY HAGEN

Ashley Hagen

Ashley Hagen é especialista em comunicação científica na ASM.

*Claudio Kiyoshi Hirai é farmacêutico bioquímico, diretor científico da BCQ consultoria e qualidade, membro da American Society of Microbiology e membro do CTT de microbiologia da Farmacopeia Brasileira.
Telefone: 11 5539 6719
E-mail: técnica@bcq.com.br

[[Artigo na íntegra disponível na Revista Analytica Ed 106]]