Novos medicamentos promissores para a rara obesidade grave de causa genética

No recente encontro de 2020 ObesityWeek® Interactive, pesquisadores discutiram o medicamento em pesquisa, setmelanotida, e seu potencial terapêutico para duas raras doenças genéticas que causam hiperfagia.

A setmelanotida, um agonista de receptor de melanocortina 4 (MC4R, acrônimo do inglês, M elanoCortin-4 Receptor), está sendo desenvolvido pela Rhythm Pharmaceuticals para tratar pacientes com deficiências na pró-opiomelanocortina (POMC, acrônimo do inglês, P ro-OpioMelanoCortin) ou no receptor de leptina (LEPR, acrônimo do inglês, LEptin REceptor) que evoluem com obesidade grave persistente logo após o nascimento.

Em uma palestra no encontro virtual, o Dr. Gregory Gordon, médico e vice-presidente clínico na Rhythm Pharmaceuticals, relatou dados sobre o uso semanal de uma formulação de setmelanotida em pacientes com obesidade, que se mostrou comparável a uma formulação diária que já havia sido testada em pessoas com essas formas de obesidade genética muito raras.

Mas a perda ponderal por indivíduos com obesidade foi menor “em relação aos dados que relatamos separadamente em pacientes com obesidade genética rara associada a alterações na via do MC4R”, disse o Dr. Gregory.

Consequentemente, o nicho de mercado desse fármaco são os pacientes com doenças genéticas, para os quais o medicamento vem sendo testado há mais de três anos, frisou.

E esses últimos dados sugerem que são necessárias mais pesquisas sobre a formulação semanal para indivíduos com transtornos genéticos raros, ele disse.

Enquanto isso, a Dra. Karine Clément, Ph.D., médica do Hôpital universitaire la Pitié-Salpêtrière, na França, e primeira autora dos dois estudos de fase 3 sobre a setmelanotida em pessoas com formas genéticas muito raras de obesidade, apresentou dois pôsteres no encontro, mostrando os dados a respeito da extensão dos estudos originais.

“Não houve novas preocupações em relação à segurança” diante do uso do medicamento prolongado por mais de um ano, “fornecendo uma lógica para uso prolongado da setmelanotida nessa população”.

A empresa aguarda uma decisão a qualquer momento da Food and Drug Administration (FDA)dos Estados Unidos sobre a aprovação do uso da setmelanotida em pacientes com obesidade causada por esses transtornos genéticos, que recebeu revisão prioritária em maio.

Maiores estudos até o momento: Exame genético para pacientes que podem se beneficiar?

Os principais resultados dos dois estudos pilotos de fase 3, inicialmente apresentados no último ano, também foram recém-publicados no periódico The Lancet Diabetes & Endocrinology pela Dra. Karine e seus colaboradores.

Esses são os “maiores estudos realizados até o momento sobre obesidade relacionada com POMC e LEPR”, disse o coautor, Dr. Peter Kühnen, médico do Instituto de Endocrinologia Pediátrica Experimental do Charité-Universitätsmedizin Berlin, na Alemanha, em uma declaração publicada pela Rhythm.

“Em breve poderemos ter uma opção de alvo terapêutico disponível pela primeira vez para transtornos de obesidade causados por alterações na via da MC4R”, ele disse.

Em um editorial que acompanhou o estudo, a Dra. Donna H. Ryan especulou que a aprovação de um medicamento efetivo para pacientes com alterações genéticas comprovadas na via da leptina-melanocortina “pode fazer com que os médicos aumentem a realização de exames genéticos em pacientes com história de obesidade grave de apresentação precoce”.

Nos Estados Unidos, cerca de 100 a 500 pacientes apresentam obesidade por deficiência de POMC, e 500 a 2.000 pacientes apresentam obesidade por deficiência de LEPR, estima a Rhythm.

“Apesar de serem raras, essas doenças representam enormes desafios para profissionais de saúde, familiares e pacientes”, escreveu a Dra. Donna.

“Assim, o impacto da setmelanotida na clínica da obesidade provavelmente significará uma valorização renovada das bases biológicas da obesidade e um aumento do rastreamento genética para identificar um subconjunto de pacientes que possam se beneficiar com o uso deste medicamento”, disse a Dra. Donna, professora emérita na Pennington Biomedical Research Center, nos EUA.

“Mais promissor” para POMC; “vale a tentativa” em casos de deficiência de LEPR

Os participantes eram adultos a partir de 18 anos de idade e crianças a partir de seis anos, provenientes de 10 hospitais no Canadá, Estados Unidos, Europa e Reino Unido, que receberam injeções diárias subcutâneas de setmelanotida.

Oito dos 10 participantes no estudo POMC (80%) apresentaram uma perda ponderal de no mínimo 10% em aproximadamente um ano (desfecho primário de eficácia). Os 10 pacientes perderam em média 26% de seu peso corporal.

“Esse resultado é excelente e está dentro do esperado dos resultados de uma cirurgia bariátrica“, comentou a Dra. Donna. “No entanto, deve ser interpretado no contexto de que a perda ponderal média com os medicamentos antiobesidade atualmente disponíveis no mercado é de 5% a 7%.”

A resposta foi mais variável para os 11 participantes com deficiência de LEPR, ela observou. Quatro falharam em obter a perda ponderal de 5% até a semana 12, e apenas cinco (45%) alcançaram o desfecho primário de perda ponderal de 10% ou mais em aproximadamente um ano.

“Ainda assim, todos os cinco participantes alcançaram uma perda ponderal de 15% ou mais e dois tiveram uma perda ponderal de 20% ou mais.”

Para participantes com essas duas alterações genéticas, “a tolerabilidade e segurança pareceram aceitáveis”. Os eventos adversos mais comuns foram infecção no local da injeção, hiperpigmentação, náuseas e vômitos, observou a Dra. Donna.

“Avaliando o conjunto, a setmelanotida parece mais promissora para pacientes com deficiência de POMC”, escreveu ela.

“Esses resultados não parecem tão encorajadores para todos os pacientes com deficiência de LEPR, mas a prescrição de um curso de setmelanotida ainda seria uma abordagem válida em face da ausência de tratamentos alternativos para essa doença grave.”

A Dra. Donna relatou receber honorários pessoais e suporte não financeiro da Real Appeal, Boehringer Ingelheim, Epitommee, Novo Nordisk, Bausch Health, Janssen, Redesign Health e Sanofi; honorários da Alyvant & Pfizer; e uma compensação por serviços da Gila Therapeutics, Xeno Biosciences, Scientific Intake e Phenomix.

Com informações de Marlene Busko – Novos medicamentos promissores para a rara obesidade grave de causa genética – Medscape